SARS-CoV-2

Farmakolog objasnio kako možemo znati da su vakcine protiv korone sigurne

S pokretanjem kampanje masovnog vakcinisanja protiv kovida-19 sve je više onih koji postavljaju pitanje jesu li vakcine, razvijene u manje od godinu dana, efikasne i sigurne.

Odgovore na ovo i povezana pitanja za Index je dao Vladimir Trkulja, redovni profesor farmakologije na Medicinskom fakultetu u Zagrebu.

Ova tumačenja nisu namijenjena tvrdim antivakserima

"Količina javno komuniciranih poruka o pandemiji kovida-19 upravo je nevjerovatna", kaže Trkulja i sa žaljenjem primjećuje da je o sadržaju nekih od poruka bespredmetno čak i pokušati raspravljati.

"Nema sumnje da svako ima pravo misliti i reći šta želi, osim, naravno, ako time ne ugrožava drugoga. No pokušaji argumentovanog razgovora s pristašama teorija zavjere ili zadrtih antivaksera besmislen su i uzaludan napor. Ovaj tekst namijenjen je onima čija se svijest i misaoni tok još uvijek kreću 's ove strane' - možda im pomogne u vlastitoj odluci o tome šta je u vezi vakcina izgledna istina, a što nema smisla", tumači naš stručnjak.

Naglašavanje brzine razvoja vakcina budi divljenje, ali i sumnje

Od trenutka kada je prepoznat uzročnik nove bolesti pa do trenutka u kojem su agencije za lijekove u SAD-u, Kanadi, Velikoj Britaniji i Evropskoj Uniji (EMA) odobrile prve vakcine protiv kovida-19, prošla je nepuna godina dana. U medijima je nebrojena puta izrečeno kako je to nevjerovatno brzo. Trkulja kaže da to zaista jest brzo, ali ističe da naglašavanje razmjerno kratkog trajanja cjelokupnog procesa može navesti na pogrešne zaključke kako "s time nikako ne može sve biti u redu."

"Takva razmišljanja izrekli su i ljudi zaogrnuti kojekakvim titulama od kojih bi se očekivalo da znaju što govore; nažalost, to tipično nije slučaj! Sve te agencije evaluiraju proizvode po istim kriterijumima usaglašenima u smjernicama Međunarodne konferencije za harmonizaciju regulatornih procesa, a oni se kontinuirano osavremenjuju prema razvoju raznih naučnih disciplina. Isti kriterijumi primijenjeni su i na nove vakcine", ističe Trkulja.

Niko se ne pita kako se vakcine protiv gripe pripreme u 6 mjeseci

Kako je moguće tako brzo razviti proizvod koji zadovoljava sve visoke kriterijume - od proizvodnih do jasno pokazane efikasnosti i sigurnosti, kada se tako često naglašava složenost i dugotrajnost procesa razvoja novih lijekova?

Trkulja podsjeća da su se ove jeseni brojni stanovnici Hrvatske vakcinisali protiv gripe te da niko, sasvim opravdano, nije spominjao moguću "neizvjesnost oko sigurnosti", iako je vakcina napravljena doslovno u roku od 6 mjeseci.

"U martu su identifikovni sojevi virusa gripe za koje se očekuje da će u sezoni jeseni i zime doći među stanovnike sjeverne hemisfere, Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) odredila je koji antigeni moraju biti u sastavu vakcine, a farmaceutske kuće koje se time bave započele su pripremu vakcina. Svako je od njih zatim provjereno, po ko zna koji put, po pitanju farmaceutskog kvaliteta, a zatim su testirana u kratkotrajnim eksperimentimana manjem broju zdravih dobrovoljaca da se potvrdi da potiču imunološki odgovor, ali ponekad ni to nije neophodno. Ovakav slijed događaja moguć je zato što je izmjena antigenog sastava vakcina napravljena na poznatoj platformi. Ishodno, te su vakcine razvijane detaljno, uključujući i eksperimente s velikim brojem učesnika. Ali kada je njihova efikasnosnost i sigurnost jednom potvrđena, spravljanje proizvoda novog sastava može ići puno brže", kaže Trkulja.

Vakcine protiv kovida-19 nisu krenule od nule

Naš farmakolog ističe da ni razvoj vakcine protiv kovida-19 nije krenuo od nule.

"Donekle slično opisanom, njihov je razvoj nadogradnja na prethodna znanja. Nekoliko je faktora pridonijelo ubrzanju procesa. Vakcina Pfizera i BioNTecha, kao i ono Moderne, temelje se na istom principu. U ljudsko tijelo se, upakovani u minijaturne lipidne čestice, dostavljaju odsječci virusne nukleinske kiseline - glasničke RNA. S njih će se očitati uputa za sintezu za virus specifičnog proteina S koji će potaknuti imunološki odgovor organizma. Nakon nekoliko dana ta će se RNA razgraditi i prestaće stimulacija imunološkog sistema.

Vakcina AstraZeneca-Oxford takođe dostavlja odsječak virusne RNA, ali koristi drugi dostavni sistem, a to je molekularnim inženjerstvom obrađen neumnažajući i nezarazan virus iz porodice adenovirusa, tzv. adenovirusni vektor. Koncepti prema kojima bi se nukleinskim kiselinama, odnosno genskim materijalom mogle liječiti bolesti u ljudi, ili da bi se na tome mogla temeljiti vakcina, datiraju iz 1990-ih. Isto važi za ideje da bi modifiikovani adenovirusi mogli biti dostavni sistemi za takav materijal te da bi lipidne nanočestice mogle omogućiti pouzdaniju dostavu raznih lijekova. Prvi lijek čija je aktivna tvar nukleinska kiselina odobren je još 1998., a danas ih je u upotrebi nekoliko desetaka za liječenje nekoliko malignih bolesti, staračke degeneracije žute pjege, teške oblike porodične hiperkolesterolemije, nekoliko tipova mišićne distrofije kod djece i za neke monogenske metaboličke bolesti.

Vakcine protiv ebole takođe se temelje na virusnoj nukleinskoj kiselini. Lipidne nanočestice kao dostavni sistemi koriste se od sredine 1990-ih. Tipičan primjer jest niz klasičnih lijekova za karcinome, epilepsiju i preparati za intravensku nadoknadu željeza. Pakovanje lijekova u lipidne nanočestice omogućava njihovu bolju dostavu u ciljna tkiva i bolju podnošljivost. Dakle, ove se vakcine itekako oslanjaju na znanja i iskustvo s lijekovima na istim ili vrlo sličnim platformama koji su se pokazali djelotvorni i sigurni.

Važnije od toga je, međutim, da su procesi proizvodnje na industrijskom nivou i procesi evaluacije njihovih bioloških učinaka, razvijeni i poznati - poznato je koje su kritične tačke, gdje mogu nastati problemi, na što se mora posebno paziti i što treba posebno detaljno kontrolisati! To je, sa stanovišta sigurnosti, posebno važno - znati izvore mogućih problema i kako ih najbolje kontrolisati", tumači Trkulja.

Farmaceutska industrija često je na meti zbog velikog novca

Nema sumnje da će u nekom razdoblju svi proizvođači vakcina protiv kovida-19 ostvariti određenu finansijsku dobit. Ali Trkulja ističe da je posve izvjesno da je razvoj vakcina ipak primarno opšti interes.

"Epidemiološke mjere nikako nisu trajno rješenje. U tom je kontekstu razumljiva mobilizacija ne samo industrije, nego akademskih krugova, WHO-a i svih država. Puno je privatnog i javnog novca uloženo ili donirano, puno je ljudi najrazličitijih profila angažovano pa onda nije čudno da se stvari za koje u nekom normalnom tempu trebaju sedmice riješe u nekoliko dana jer jednostavno nema praznog hoda", kaže Trkulja.

Ubrzanje kroz saradnju regulatornih tijela, istraživača i industrije

Mnoge brine činjenica da su neke procedure u razvoju novih vakcina bile drastično skraćene. Ali naš sagovornik ističe da je to bilo za očekivati i da ništa važno nije propušteno.

"Kada u razvoju novog lijeka obavite sve propisane laboratorijske testove, studije u animalnim modelima, prema propisima riješite pitanje proizvodnje i želite krenuti u prva testiranja u ljudi, trebate odobrenje regulatorne agencije. Odluka o zahtjevu čeka se i nekoliko mjeseci. To ne čudi - dokumentacija koju ste priložili sadrži desetine gigabajta informacija i sve ih treba detaljno pročešljati prije nego što se donese odluka. I tako za svaki daljnji eksperiment. Kada završite cjelokupan razvoj, sve se iznova ocjenjuje. Radi se o stotinama gigabajta materijala, možda i više.

Za ilustraciju, puni izvještaj o jednom malom eksperimentu u ljudi, njih ne više od 50-ak, tipično ima oko sedam do osam hiljada stranica. Time se bave timovi od nekoliko desetina ljudi specijalizovanih za određena područja. Ako nešto nije u redu, poziva vas se da se stvar raščisti. Na kraju, proces evaluacije koji prethodi odluci o odobrenju ili odbacivanju može trajati godinama. U slučaju vakcina protiv kovida-19 stvari su se odvijale bez čekanja. Od samog početka postojala je stalna komunikacija i saradnja između kompanija i regulatora tako da su se stvari mogle rješavati i evaluirati u stvarnom vremenu.

Odavno je jasno precizirano šta i kako treba činiti u razvoju vakcina, šta treba činiti s lijekovima i vakcinama koje se temelje na RNA i lipidnim nanočesticama ili pak adenovirusnim vektorima: koje vrste testova in vitro treba provesti, koje u životinja i u kojim vrstama, u kojem broju i obimu; šta bi rezultati, da bi bili zadovoljavajući, trebali pokazati, a što pobuđuje sumnju; šta i kako činiti u proizvodnom procesu; pod kojim se uslovima mogu odobriti prvi eksperimenti kod ljudi, kako treba dizajnirati, organizovati i provesti glavne, velike kliničke eksperimente i šta bi rezultati trebali pokazati da bi se zaključilo da je vakcina sigurna i djelotvorno. Kada se svi ti koraci odvijaju uz istodobnu evaluaciju, može se uštedjeti puno vremena. Još jedna stvar doprinijela je brzom razvoju: sve su vakcine trenutno namijenjene odraslima i adolescentima starijim od 16 ili 18. Ta je činjenica bitna: eksperimenti kod djece provode se, kada su nužni, posebno postepeno i pažljivo te za njih treba više vremena nego za eksperimente kod odraslih, a u ovom času čovječanstvo sebi to jednostavno ne može priuštiti. Osim toga, nema smisla čekati.

Djeca, ako i obole, imaju puno blaže oblike bolesti nego odrasli, a vakcinisanjem većine ostale populacije i ona će biti na neki način indirektno zaštićena. Gotovo je sigurno da će se tokom godina nastaviti razvoj kako bi se dokazala sigurnost i efikasnost kod djece. Konačno, samim činom odobrenja za stavljanje u promet svladana je tek prva stepenica regulatornog nadzora - nastavlja se nadzor u opštoj primjeni, kao i za svaki lijek, i trajaće sve dok vakcina bude u upotrebi", tumači Trkulja.

Nije istina da su proizvođači oslobođeni odgovornosti u slučaju problema s vakcinom

Naš farmakolog napominje da se prije koju sedmicu pronijela vijest da su Pfizer-BioNTech i Moderna sklopili dogovor s vlastima EU prema kojem će kompanije biti oslobođene odgovornosti u slučaju bilo kakvih problema s vakcinom.

"Pri tome se misli na slučajeve nekih teških štetnih učinaka. To implicira da, desi li se što loše, niko neće biti odgovoran. Ali to jednostavno nije istina. Poznato je da je nekoliko kompanija u samom početku započelo saradnju s EU na ubrzanom razvoju vakcina. EU je zatražila od tih proizvođača da ubrzaju proces. Sa svoje strane, ponudila je i neke subvencije te direktnu saradnju s regulatornom agencijom EMA. Proizvođači su, sa svoje strane, uložili znanje, vrijeme i resurse, a zatražili su da im se garantuje da, budući da se radi o zajedničkom poduhvatu, neće biti ostavljeni sami na vjetrometini mogućih tužbi. Ono što znamo o dogovoru na nivou EU jest da će, baš kao i cijeli razvoj vakcina, i moguća pravna odgovornost biti zajednička. To zvuči logično, a ima i praktične posljedice. Naime, EU je dosta stroga u odnosu na proizvođače i njihovu odgovornost. To uveliko doprinosi i cijeni lijekova jer iako ih kompanije, bez odobrenja regulatornih agencija nikako ne mogu pustiti u promet, u slučaju sudskih tužbi one su te koje snose teret. A tužbe, čak i kad su posve neopravdane, dugotrajne su i skupe. Taj rizik uračunat je u cijenu lijekova. Prema ovom sporazumu, kompanije su rasterećene dijela tog rizika, a to se odražava i na cijenu. Cijena jedne doze Pfizer-BioNTechovog vakcine nije veća od cijene vakcine za običnu sezonsku gripu. Dakle, jednostavno ne stoji da niko neće biti odgovoran", kaže Trkulja.

Nema nikakvih nedoumica o efikasnosti vakcina

Naš farmakolog kaže da su prema svim dostupnim izvorima i neklinički i svi klinički eksperimenti vakcina Pfizer-BioNTech i Moderna provedeni u skladu sa smjernicama.

"U ključnim eksperimentima, vakcinisano je 15.000-20.000 ljudi, a isto toliko je primilo placebo. Nijedno ne sadrži stabilizatore, odnosno konzervanse. Obije vakcine umanjuju rizik pobola za oko 95%. Ukupan broj oboljelih među vakcinisanim bio je izrazito malen, svega 10-ak, a svi su imali samo blage oblike bolesti. Nije pouzdano jasno znači li to da će vakcinisani, ako i obole, obolijevati isključivo od blagih oblika bolesti, ali podaci svakako govore u tom smislu", kaže Trkulja.

Nema nikakvih nedoumica o akutnoj sigurnosti vakcina

Pod pojmom akutna sigurnost misli se na pojavu štetnih događaja neposredno po primjeni vakcine, unutar nekoliko desetina minuta ili sati te do otprilike 6 sedmica po primjeni vakcine.

Trkulja kaže da je prema dostupnim podacima izvjesno da će barem 50% ili većina vakcinisanih unutar nekoliko dana doživjeti neku od sljedećih pojava: bol na mjestu injekcije, blagu oteklinu i/ili crvenilo, osjećaj slabosti ili umor, bol u mišićima ili zglobovima, glavobolju, blago i prolazno povišenu tjelesnu temperaturu, možda mučninu i nagon na povraćanje, otekline limfnih čvorova ili slične blage i prolazne smetnje. Iako možda neugodne, to su banalne i bezopasne pojave i njih se ne smatra relevantnima - uobičajeno se vide nakon primjene bilo koje vakcine, različitih lijekova koji sadrže lipidne nanočestice ili nukleinske kiseline i u pravilo nisu češće nego uz placebo.

"Ključne neposredne neželjene pojave su, prije svega, reakcije preosjetljivosti i to je ono čega se ljudi boje. Mogu se manifestovati na razne načine: od ograničenih kožnih osipa, do ekstenzivne urtikarije ili otoka lica i sluznica, a najdramatičniji oblik je tzv. anafilaktička ili 'slična' anafilaktoidna reakcija. Otok može zahvatiti ulaz grkljana, mogu se stisnuti bronhi, kao u astmatskom napadu, a krvni pritisak počne padati sve do cirkulatornog kolapsa - šoka.

U kliničkim eksperimentima obije vakcine nisu zabilježeni takvi slučajevi, a niti jedna štetna pojava koja zahtijeva neku medicinsku intervenciju ozbiljniju od tablete paracetamola za ublažavanje bola ili sniženje temperature, nije bila učestalija kod vakcinisanih nego kod ljudi koji su primili placebo. Do danas je samo u SAD-u vakcinisano nešto više od 3 miliona ljudi. Koliko je poznato, zabilježeno je oko 11 ljudi koji su razvili reakcije nalik opisanima. Barem dvoje od njih i inače na takav način reaguju na ubode kukaca ili neku hranu, pa moraju uz sebe uvijek imati spravu za autoinjiciranje adrenalina. Sve te osobe zbrinute su na licu mjesta i ubrzo su se potpuno oporavile.

Britanska agencija izdala je neku vrstu preporuke da se ljudi skloni izrazito burnim alergijskim reakcijama ne vakcinišu ili vakcinišu uz izrazit oprez. Ali ljudi koji boluju od naprimjer astme ili alergijskog rinosinuitisa ne moraju zbog toga biti zabrinuti. U Hrvatskoj je predviđeno da vakcinisanje provode timovi HZJZ-a. To su zdravstveni profesionalci kojima je vakcinisanje u opisu posla. Izdane su i jasna uputstva da nakon primljene doze ljudi trebaju ostati 30-40 minuta na mjestu vakcinisanja kako bi bili pod nadzorom. Ako se neposredne reakcije ne razviju u tom vremenu, neće ni nastati. Ta uputstva nisu posljedica neke posebne neizvjesnosti ili straha, već uobičajen postupak koji se pretpostavlja za bilo koje vakcinisanje bilo kojom vakcinom. Činjenica da u svakodnevnom životu neka vakcinisanja pomalo 'relaksirano' doživljavamo ne znači da bi to tako trebalo biti", kaže Trkulja.


Moguće ozbiljnije nuspojave koje se naknadno razvijaju nisu zabilježene

Ono što se može pojaviti u razdoblju od 2 do 42 dana jesu upalne reakcije koja zahvataju živčani sistem- mozak, kičmenu moždinu ili periferne živce.

"U te pojave spadaju upala očnog živca, Guillain-Barreov sindrom (GBS), akutna upala moždanog tkiva (ADEM) i akutna upala leđne moždine. Treba istaknuti: svi su ljudi uključeni u kliničke eksperimente dvije spomenute vakcine dovoljno dugo praćeni da bi se zabilježile takve komplikacije, no nije ih bilo. Niti u eksperimentima na životinjama nisu uočeni signali koji bi ukazivali na povišen rizik ovih nuspojava. Iako se u literaturi može naći niz opisa slučajeva koji dovode u vezu vakcinisanje i ove pojave, njihova je učestalost veća nakon raznih zaraznih bolesti nego nakon vakcinisanja. Sve navedene bolesti generalno su izrazito rijetke. Stoga se procjena o riziku njihovog nastanaka mora temeljiti na velikom broju posmatranih ljudi. Jedna takva studija u SAD-u provedena na 20.400.000 ljudi vakcinisanih s 14 različitih vakcina pokazala je da je optički neuritis unutar 42 dana zabilježen kod 91 osobe, ali nije bilo razlike u pojavnosti u odnosu na nevakcinisane. Nadalje, većina analiza za razne vakcine ne ukazuju da bilo koji oblik vakcinisanja povećava rizik od GBS-a.  Konačno, u nedavnoj studiji koja se odnosila na 63.678.496 epizoda vakcinisanja s 32 različite vakcine nije uočen dodatni rizik pojave transverzalnog mijelitisa ili ADEM-a. Dakle, nema nikakvog posebnog razloga smatrati da bi vakcinisanje protiv kovida-19 predstavljalo dodatan rizik za nastanak tih stanja.

Nema nikakve nedoumice o dugoročnoj sigurnosti vakcine

Trkulja kaže da bi se tvrdnja da nema dvojbi o dugoročnoj sigurnosti vakcine mogla učiniti previše hrabrom s obzirom na kratkoću vremena, ali objašnjava zašto je procjena regulatornih tijela ipak takva.

"Pod pojmom dugoročna sigurnost misli se da vakcinisanje, kao čin stimulacije imunološkog sistema, potiče neka događanja koja ga dugoročno mogu usmjeriti protiv vlastitih tkiva/stanica i na taj način povećati rizik autoimunih bolesti. Obično se pri tome misli na multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, sistemski lupus i druge tzv. upalne bolesti vezivnog tkiva. Ta ideja nije nova i postoji još od prvih spoznaja o ulozi imunološkog sistema i ima određenu teorijsku podlogu. Pitanje je nesumnjivo od velikog javno-zdravstvenog značaja. Stoga već decenijama privlači pažnju naučnika raznih profila.

Ali potpuno ista logika vrijedi i za infekcije. Naime, i to su podražaji za imunološki sistem s kojima se susrećemo svakodnevno i za mnoge je autoimune bolesti prilično jasno pokazana povezanost između prethodnih infekcija i pojave tih bolesti. Niz kvalitetnih istraživanja provedenih do današnjeg dana pokazao je da vakcinisanje, baš kao i infekcija, može pokrenuti neka prolazna molekularna događanja koja se mogu okarakterisati kao mehanizmi autoimunosti. Ali to ne znači da će nastati autoimuna bolest. Uprkos upornom i pedantnom traganju, do sada se nije uspjelo dokazati da bilo koja vakcina dodatno povećava rizik nastanka bilo koje autoimune bolesti bilo kada tokom života.

Među sumnjičavima, posebne mete kao mogući uzroci takvih zlih posljedica su razni adjuvansi, dodaci koji pojačavaju imunološki odgovor, ili konzervansi. Vakcine Pfizer-BioNTecha i Moderne ne sadrže ništa od toga, niti su rezultati kod ljudi i životinja dali naslutiti da bi ona u tom pogledu mogla biti rizičnija od bilo koje druge vakcine. Naprotiv, sam njihov sastav upravo je suprotan strukturi kojom se implicira dugoročna štetnost", tumači Trkulja.

Kolika je vjerovatnost greške ili propusta?

Na kraju nas je zanimalo postoji li ipak neka mogućnost previda, odnosno greške.

"Niti jedan model nije savršen, niti jedan čovjek nije nepogrešiv i niko ne može s apsolutnom sigurnošću isključiti mogućnost da se u procesu razvoja i evaluacije vakcine nije mogla potkrasti neka greška ili previd. Ali razumno je reći da je vjerovatnost previda neke doista relevantne stvari praktično zanemariva. Ako ništa drugo, oba su proizvoda u potpunosti nezavisno evaluirale grupe stručnjaka u barem nekoliko visokokvalifikovanih institucija a dosadašnje iskustvo u primjeni u skladu je s očekivanjima", zaključuje Trkulja.

 

Izvor: index.hr
Blog