Rak pankreasa je među najpogubnijim malignim bolestima savremene medicine. Ne zato što je nepoznat, nego zato što je uporno otporan: brzo se prilagođava terapijama, pronalazi zaobilazne puteve i gotovo uvijek se vraća. Upravo zbog te sposobnosti prilagođavanja, decenijama se smatrao jednim od najtežih izazova onkologije. jedan od najčešćih, ali i najagresivnihi tipova raka pankreasa je duktalni adenokarcinom koji započinje usljed nenormalne diobe ćelija koje oblažu kanale unutar pankreasa.

U novom radu objavljenom u časopisu Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS),  španski istraživači sa Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) koje je predvodio molekularni biolog i onkolog Mariano Barbacid, pokazali su da je u eksperimentalnim uslovima moguće postići nešto što je do sada rijetko viđeno: potpunu regresiju tumora pankreasa bez pojave otpornosti.

Inače, dr Mariano Barbacid bi mogao biti i dobitnik neke od idućih Nobelovih nagrada za fiziologiju ili medicinu jer je on otkrio prvi ljudski onkogen – varijantu gena koja ako ne radi kako treba, izaziva rak. Radilo se o HRAS onkogenu, a poslije će biti otkriveni i drugi onkogeni.

Dr Mariano Barbacid

Ovdje treba izuzetno naglasiti da je riječ o studiji na mišjim modelima tumora pankreasa kod ljudi, da se radi o samo jednoj vrsti raka pankreasa koja je izuzetno agresivna i da to još ne znači da postoji terapija za ovaj rak. Mediji bezobzirno daju nadu oboljelima samo kako bi dobili klikove u eri ekonomije pažnje, međutim, treba doći do kliničkog testiranja ovog pristupa pa do odobrenja regulatornih tijela da bi ovo bila terapija.

Iako je riječ o predkliničkoj studiji, rezultati otvaraju važno pitanje — šta se desi kada se tumor ne napada jednim, nego svim ključnim mehanizmima preživljavanja odjednom?

Onkogeni: pokvarena ručna kočnica

Da bismo razumjeli ovaj rad, prvo treba znati šta su onkogeni. U zdravim ćelijama postoje geni koji regulišu rast i dijeljenje — uključuju i isključuju ćelijske procese po potrebi. Kada se ti geni mutiraju ili postanu stalno aktivni, pretvaraju se u onkogene: gene koji ćeliji stalno šalju poruku da raste, dijeli se i ignoriše signale za zaustavljanje.

Rak pankreasa gotovo uvijek pokreće jedan takav gen — KRAS. U više od 90% slučajeva, KRAS je mutiran i trajno uključen. On djeluje kao glavni motor rasta tumora i decenijama je bio smatran „nedodirljivim“, jer su pokušaji da se direktno farmakološki blokira uglavnom propadali.

Zašto blokada KRAS-a nije bila dovoljna

Čak i kada se KRAS uspije inhibirati, tumor rijetko ostaje pasivan. Aktivira alternativne puteve koji mu omogućavaju da preživi. Dva takva ključna puta su EGFR i STAT3.

EGFR je receptor na površini ćelije — svojevrsna antena koja prima signale za rast iz okoline. Kada je KRAS blokiran, EGFR može ponovo pokrenuti signalne kaskade koje stimulišu rast tumora.

STAT3 ide još dalje. To je transkripcijski faktor koji ulazi u jedro ćelije i aktivira gene odgovorne za preživljavanje, otpornost i izbjegavanje smrti. Drugim riječima, STAT3 omogućava tumoru da izdrži terapijski pritisak i „sačeka“ povoljniji trenutak.

Strategija bez izlaza

Ono što ovaj PNAS rad čini posebno zanimljivim jeste kombinovani terapijski pristup. Umjesto da se cilja samo KRAS, istraživači su istovremeno blokirali:

  • KRAS – glavni pokretač rasta,

  • EGFR – alternativni izvor signala,

  • STAT3 – unutrašnji mehanizam preživljavanja.

Istraživači su za ovu predkliničku studiju koristili RMC-6236 (daraxonrasib) za inhibiciju mutiranog KRAS-a, afatinib za blokadu EGFR-a, te SD36, eksperimentalni PROTAC spoj koji ciljano razgrađuje STAT3.

Rezultat nije bio samo usporavanje rasta, nego potpuna regresija tumora u eksperimentalnim modelima, bez znakova da tumor pronalazi novi put za oporavak.

Zašto su korišteni PDX modeli

Studija je provedena na miševima, ali ne na klasičan način. Korišteni su tzv. patient-derived xenograft (PDX) modeli, u kojima se komadići tumora uzeti direktno od pacijenata presađuju u imunodeficijentne miševe. Time se donekle imitira genetička i biološka raznolikost stvarnih ljudskih tumora, što ove modele čini znatno realističnijim od ćelijskih kultura u laboratoriji.

Upravo u tim PDX modelima, kombinovana terapija je pokazala dugotrajan efekat bez povratka bolesti tokom perioda praćenja.

Ograničenja koja se ne smiju ignorisati

I pored impresivnih rezultata, važno je zadržati naučni oprez. Ovo je predklinička studija — terapija još nije testirana na ljudima nego na životinjskim modelima. Miševi nemaju ljudski imunološki sistem, a složeni odnosi između tumora i organizma kod pacijenata mogu značajno promijeniti ishod.

Tumor pankreasa u ljudi je izuzetno heterogen (različit u strukturi i genetičkoj pozadini), dok modeli u laboratoriji, čak ni kreirani na ovaj način ne mogu u potpunosti replicirati svu biološku kompleksnost tumorskog mikrookruženja.

Također, kombinovanje više ciljanih terapija kod ljudi može donijeti ozbiljne nuspojave koje u životinjskim modelima nisu uočene.

Zašto je ovaj rad ipak važan

Ova studija ne nudi čudotvorni lijek ili terapiju, ali nudi nešto jednako važno: strategiju. Umjesto da se tumor napada parcijalno, istraživači su pokazali da se otpornost može spriječiti ako se istovremeno zatvore svi glavni putevi bijega.

Ako se ovaj pristup pokaže sigurnim i efikasnim u kliničkim ispitivanjima, mogao bi označiti promjenu načina na koji razmišljamo o terapijama za najotpornije oblike raka — ne kao o borbi protiv jednog cilja, nego kao o sistemskom onemogućavanju prilagođavanja.